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Año: 2006 | Volumen: 43 # Sup
POSIBLES ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO EN EL CÁNCER INDIFERENCIADO (O POBREMENTE DIFERENCIADO) DE TIROIDES
Autores: Guillermo Juvenal
El cáncer indiferenciado de tiroides (CIT), que representa entre el 5 y el 15 % de todos los tumores malignos de tiroides, es uno de los cánceres más agresivos del ser humano. A diferencia de las formas diferenciadas, el CIT no responde a ninguna de las terapias convencionales (cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia con iodo-131) y los pacientes fallecen antes del año de diagnosticada la enfermedad. En el desarrollo del CIT, como todo tipo de tumor, están involucrados oncogenes y genes supresores de tumores. La caracterización de estas proteínas ha permitido delinear nuevas estrategias para el posible tratamiento del CIT. En esta charla se discutirán aquellos compuestos que se están utilizando en ensayos clínicos o en modelos animales. Inhibidores de la acción del RAS: El RAS es una pequeña proteína G que une GTP estando involucrada en la proliferación celular. Fenilacetato y manumicina, compuestos que inhiben la acción del RAS, entre otros efectos, disminuyen el crecimiento de diferentes líneas de tiroides humanas así como el crecimiento de tumores implantados a ratones. Si bien se ha comenzado a utilizarlos para el tratamiento de diversos tumores, no se los ha empleado en protocolos para el tratamiento del CIT. Inhibidores de receptores tirosinas quinasas: Este tipo de receptores son activados por una amplia gama de ligandos. En las diferentes variantes de tumores tiroideos se encuentran rearreglos o expresión aumentada de los genes codificantes para receptores tirosina quinasa. Algunos de ellos, además, están asociados al proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y son, por lo tanto, posibles blancos terapéuticos. La mayoría de los inhibidores utilizados interfieren el sitio de unión del ATP dentro del dominio catalítico. Otros compuestos interfieren el sitio de unión del substrato. El compuesto ZD6474 es un inhibidor de la familia RET además del receptor de VEGF, involucrado en el proceso de angiogénesis. Se ha demostrado que la administración oral suprime los fenotipos asociados a RET en un modelo de Drosophila. BAY 43-9006 es un inhibidor de RET además de RAF quinasas, BRAF (Otro oncogén prevalencia en la variante papilar), VEGFR-3, FLT-3 y otras oncoproteínas. Posee buena tolerancia y se lo está empleando en ensayos clínicos. ZD1839 (gefinitib), AE 788, cetuximab e irinotecan son compuestos que inhiben la actividad del receptor para EGF. Se ha demostrado que ambos compuestos inhiben el crecimiento de tumores tiroideos en modelos animales. Inhibidores de proteínas Hsp90: Las actividades de varias serinas/treoninas quinasas (Raf 1 y Akt por ej.) son dependientes de Hsp90. La inhibición de esta proteína disminuye el crecimiento de varias líneas celulares tumorales y produce un aumento en la acumulación del 131I. 17-AAG está siendo utilizado en estudios de fase II. Agentes demetilantes: la hipótesis que la metilación de genes supresores de tumores resulta en una contribución al desarrollo del cáncer ha llevado a realizar estudios de fase II en pacientes con tumores que no responden a la terapia con iodo empleando agentes demetilantes tales como 5-azacitidina o decitabina. Sin embargo su toxicidad y los estudios “in vitro” no avalan esta estrategia. Inhibidores de la angiogénesis: El empleo de anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) redujo el crecimiento de implantes tumorales en modelos animales al igual que la La Combretastatina A4 fosfato. Este compuesto, además ha sido efectiva en el tratamiento de una paciente con cáncer indiferenciado y metástasis. Inhibidores de deacitilasas de histonas: La presencia de estos inhibidores resulta en una acumulación de histonas acetiladas induciendo diferenciación o apoptosis en células transformadas. Se han comenzado estudios de fase II con ácido suberoilanilid hydroxámico (SAHA). Inhibidores de la Ciclooxigenasa 2 (COX-2): La activación de esta proteína inhibe la apoptosis aumentando la angiogénesis. El celecoxib está siendo utilizado para el tratamiento del CIT aunque los datos disponibles no muestran una buena respuesta de este compuesto. Inhibidores de proteasas: Son inhibidores reversibles de la actividad tipo quimotripsina, del proteasoma 26S en células de mamíferos. Esta inhibición evita la proteólisis prevista que puede afectar a múltiples cascadas de señalización en la célula. Esta alteración de los mecanismos homeostáticos normales conduce a la muerte celular. El Bortezomib es usado para combatir el mieloma múltiple y se lo está utilizando en estudios de fase II para el tratamiento del CIT Terapia génica: La introducción del transportador de iodo (NIS) en células que han perdido la capacidad de concentrar al halógeno permitiría el tratamiento con una terapia convencional utilizando 131I. Esta estrategia se está tratando de implementar para otro tipo de tumores tales como pulmón, próstata, etc. Otro tipo de terapia génica es la de inducir la expresión de la enzima viral timidina quinasa (TK). La presencia de esta enzima permite la activación de la droga antiviral, ganciclovir, resultando en la ruptura de las dobles cadenas del ADN con la consiguiente muerte celular. Los resultados de esta terapia en modelos animales así como en dos pacientes son prometedores. Terapia por captura neutrónica en boro (BNCT): Esta terapia se encuentra en desarrollo en nuestro laboratorio así como en otros lugares del mundo. Esta terapia se basa en la reacción nuclear que se produce cuando el 10B, que es un isótopo natural, no radioactivo del elemento boro es irradiado con neutrones térmicos de baja energía. El 10B se transforma en 11B que inmediatamente se fisiona y produce una partícula alfa (4He) y un núcleo de litio (7Li). Estas partículas destruyen las células tumorales debido a que tienen una alta transferencia linear de energía (LET) y un alcance que es menor al diámetro de una célula (<10μm). Los primeros resultados obtenidos usando esta terapia en modelos animales con CIT fueron alentadores y abrieron la posibilidad de aplicación de esta forma de terapia binaria a humanos. En la actualidad luego de obtener el permiso de la ANMAT nos encontramos realizando estudios de biodistribución en pacientes con CIT como un primer paso hacia la aplicación completa de BNCT.
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